Notre intestin est une pompe péristaltique : il transporte le bol alimentaire par les contractions des couches musculaires qui le tapissent tout du long, tel un serpent, ou un ver de terre. On sait que les contractions intestinales se mettent en place tôt durant l’embryogénèse, vers la 5^ème semaine de développement chez l’humain. Un des rôles importants de ces contractions est de promouvoir l’allongement de l’intestin, par un mécanisme mécano-biologique^1,2. Cependant, il n’est pas clair si ces ondes jouent également un rôle dans la différentiation des tissus. L’étude menée par l’équipe de Nicolas Chevalier au laboratoire MSC apporte un éclairage déterminant sur le sujet.

Les ondes péristaltiques sont médiées par des flux d’ions calcium au travers des cellules musculaires, qui se propagent de proche en proche : on parle d’onde calcique. Afin de visualiser ces ondes, les chercheurs ont développé une lignée de souris qui fluoresce lors de l’augmentation du calcium dans les cellules souches du muscle intestinal, le mésenchyme. Ils ont constaté que les ondes calciques se mettent en place immédiatement suite à la différentiation de la première couche de muscle circulaire, se développant graduellement pour entraîner des contractions de plus en plus vives et fréquentes (Fig.1).

Ils ont découvert que le blocage de ces ondes calciques par un composé pharmacologique, la nifédipine, entrainait l’absence complète de différentiation de la seconde couche musculaire, le muscle longitudinal (Fig.2). Ce résultat provenait-il de l’absence des ondes électriques, ou des ondes de compression mécanique qui leur sont associées ?  Pour y répondre, les chercheurs ont étiré périodiquement des intestins en culture pour rétablir un péristaltisme artificiel, en présence de nifédipine. Mais ceci n’a pas permis de rétablir la différentiation, suggérant que le phénomène est de nature bioélectrique, médié par les canaux calcium. En plus de ces résultats, les chercheurs ont démontré que les cellules du mésenchyme empêchées de devenir du muscle par l’action de la nifédipine se tournaient vers un destin voisin : les cellules interstitielles de Cajal (Fig.2). Ces cellules ne sont pas contractiles, mais génèrent une dépolarisation électrique périodique qui imprime son rythme à l’intestin, on parle de cellules pacemakers. Ces résultats soulignent des étapes clés de la génèse de notre intestin, et apportent des éléments nouveaux sur la plasticité cellulaire muscle-pacemaker du mésenchyme, que l’on suspecte d’être impliquée dans de nombreuses pathologies : le diabète, le syndrôme de pseudo-obstruction intestinale chronique³ et certains types de cancer, les tumeur stromales du tube digestif.

Figure 2. L’intestin traité en nifédipine perd la couche de muscle externe longitudinale (fil rouges verticaux), qui est remplacée par des cellules dites pacemakers, positives à l’anticorps KIT utilisé ici.

Références :

Chevalier, N.R., Zig, L., Gomis, A. et al. Calcium wave dynamics in the embryonic mouse gut mesenchyme: impact on smooth muscle differentiation. Commun Biol 7, 1277 (2024). https://doi.org/10.1038/s42003-024-06976-y

1. Khalipina, D., Kaga, Y., Dacher, N. & Chevalier, N. Smooth Muscle Contractility Causes the Gut to Grow Anisotropically. J. R. Soc. Interface 16, 20190484 (2019).
2. Yang, Y. et al. Ciliary Hedgehog signaling patterns the digestive system to generate mechanical forces driving elongation. Nat. Commun. 2021 121 12, 1–14 (2021).
3. Martire, D. et al. Phenotypic switch of smooth muscle cells in paediatric chronic intestinal pseudo-obstruction syndrome. J. Cell. Mol. Med. 25, 4028–4039 (2021).

Dans le corps humain, de nombreux organes sont reliés entre eux par des tubes de muscle lisse : l’urètre relie par exemple la vessie aux reins, les trompes de Fallope l’utérus à la cavité abdominale, et l’intestin grêle l’estomac au colon. Les compartiments qu’ils joignent sont à des pressions différentes et l’on sait que pour un tube inerte de petit diamètre, l’écoulement se produira toujours des hautes vers les basses pressions avec un débit inversement proportionnel à la puissance 4 du rayon de la conduite – c’est la loi de Poiseuille. Mais les tubes de muscle lisse ne sont pas inertes, bien au contraire : ils génèrent des ondes de contraction – dites péristaltiques – qui transportent le fluide biologique, urine, sperme ou bol alimentaire. Les fibres musculaires qui les constituent se contractent par ailleurs d’autant plus que la pression est grande. Comment dès lors décrire la relation débit-pression au travers d’un tel tube actif ? C’est la question à laquelle répond aujourd’hui une équipe de physiciens du laboratoire MSC.  Elle revêt une importance médicale considérable : on sait^1,2 par exemple que l’endométriose est causée par un reflux chronique des menstruations dans la cavité abdominale, via les trompes de Fallope.

Les chercheurs ont adopté l’intestin du fétus de poulet comme modèle de tube péristaltique : celui-ci étant petit, il est facilement oxygéné et présente un péristaltisme stable sur plusieurs jours après dissection de son hôte. En choisissant le stade de développement du fétus, les chercheurs ont pu obtenir soit un tube dont les ondes se propagent autant vers la droite que vers la gauche (multidirectionnel, pas de direction privilégiée), soit un tube dont les ondes se propagent de manière unidirectionnelle. Ils ont canulé ces explants à l’aide de nœuds micrométriques d’élastane entre deux colonnes d’eau, représentant les deux compartiments physiologiques.

Pour des pressions initiales égales, les chercheurs ont tout d’abord confirmé que le tube unidirectionnel se comportait comme une pompe, un générateur de débit prenant du liquide du point A pour l’amener au point B (Fig.1, haut). De manière surprenante, le tube multidirectionnel générait également spontanément un gradient de pression, stable dans le temps, mais dont la polarité était aléatoire : la pression pouvait, au gré des expériences, augmenter tantôt en A, tantôt en B, alors même que les ondes péristaltiques demeuraient, elles, en moyenne, sans direction privilégiée (cf Vidéo ci-dessous).

Pour expliquer ce phénomène, les chercheurs se sont penchés sur la mécano-sensibilité du muscle. Ils ont tout d’abord prouvé que l’amplitude des contractions augmentait avec la pression moyenne dans la lumière, et que cette relation avait également lieu localement : l’extrémité de l’intestin soumise à une plus forte pression présentait des contractions plus vives. Un mécanisme simple se dessinait dès lors : si, au gré d’une fluctuation, la pression augmentait d’un côté, elle engendrait localement une contraction plus importante du muscle, qui amplifiait la fluctuation de pression initiale. Or une pression plus grande se traduit par un niveau d’eau dans la colonne plus grand :   la mécanosensibilité induit donc un déplacement net de liquide de la colonne basse pression vers la colonne de haute pression (Fig.1A) – tout à l’inverse de la loi de Poiseuille.

Pour confirmer cette explication, les chercheurs ont démontré qu’il suffisait d’augmenter légèrement la pression d’un côté pour déterminer la polarité de l’instabilité qui se développera. La pression maximale atteinte est, elle, déterminée par la force maximale du muscle lisse, qui détermine « l’étanchéité » des contractions péristaltiques.

Les écoulements dans les tubes péristaltiques apparaissent donc dictés par la direction des ondes péristaltiques et par un nouveau mécanisme mécanosensible, qui charie le fluide du compartiment de basse pression vers celui de haute pression. En fonction des sens respectifs des ondes péristaltiques et du gradient de pression initial, ces deux mécanismes peuvent soit s’alimenter l’un l’autre, soit être en compétition. Ces recherches, qui demanderaient à être étendues par des mesures in-vivo, ont des implications importantes pour la physiopathologie de l’endométriose, mais également des obstructions intestinales et du reflux vesico-urétéral.

Références :

Amedzrovi Agbesi, R.J., Chassatte, L. and Chevalier, N.R. (2024), Smooth Muscle Mechanosensitivity Generates and Maintains Pressure Gradients Across the Intestine. Neurogastroenterology & Motility e14972. https://doi.org/10.1111/nmo.14972

1. Mumusoglu, S. & Hsueh, A. J. W. Is endometriosis due to evolutionary maladaptation? Reprod. Biomed. Online 48, 1–10 (2024).
2. Vercellini, P. et al. Potential anatomical determinants of retrograde menstruation: a comprehensive narrative review. Reprod. Biomed. Online 49, 1–10 (2024).

Avis aux amateurs de bonne chair : les physiciens du laboratoire Matière & Systèmes Complexes (CNRS / Université de Paris) Richard Amedzrovi Agbesi et Nicolas Chevalier dévoilent l’hydrodynamique de votre bol alimentaire dans le numéro d’avril 2022 de Physical Review Fluids.

L’intestin transporte le bol alimentaire en générant des ondes péristaltiques, des contractions de la gaine de muscle qui se propagent à une vitesse de quelques centimètres par seconde le long du tube digestif.  Les contractions peuvent être de basse amplitude – des ondelettes – ou au contraire complètement occlusives pour générer un transport plus massif. Les ondes péristaltiques peuvent se propager dans les deux directions et donc s’entrechoquer.

Les physiciens ont étudié expérimentalement et numériquement le flux du bol alimentaire sous l’effet des ondes péristaltiques. Ils ont tout d’abord constaté que la trajectoire d’une particule soumise à une onde n’a rien d’intuitif, elle est d’abord poussée dans le sens de l’onde puis rapidement tirée en sens inverse sous l’effet d’une dépression – on parle de reflux. Ils ont ensuite trouvé que ce reflux est maximal pour une distance entre ondes successives proche de la distance observée physiologiquement chez un grand nombre d’animaux, ce qui pourrait indiquer une optimisation évolutive pour brasser le plus efficacement possible le bol alimentaire. Ils se sont ensuite penché sur le cas des ondes contra-propagatives. Dans ce cas, ils ont démontré qu’une zone de haute pression se forme entre les deux ondes, dont émerge un jet de bol alimentaire à haute vitesse, visualisé expérimentalement (vidéo). Lorsque les deux ondes se rencontrent elles s’annihilent et génèrent en plus un brassage dans la direction radiale. Résultat : les ondes contra-propagatives génèrent 80 fois plus de mélange que des ondes allant dans la même direction !

Ces résultats fondamentaux permettent de mieux comprendre le rôle des différents régimes de contractions de l’intestin sain ou pathologique.

L’intestin est l’unique organe de notre corps à posséder une innervation intrinsèque autonome, le système nerveux entérique.  Appelé le « second cerveau », ce réseau de 100 millions de neurones se développe à partir d’une population de cellules souches, les cellules de la crête neurale, qui migrent durant l’embryogénèse dans la paroi de l’intestin, de la bouche au colon. Mais que se passe-t-il après leur migration ? Dans un doublet de publications paru dans les journaux Communications Biology et Frontiers in Cell and Developmental Biology, l’équipe du biophysicien Nicolas Chevalier (MSC, Université de Paris / CNRS), en collaboration avec la biologiste Sylvie Dufour (IMRB, INSERM / CNRS) et les microscopistes des plateformes ImagiC et ImagoSeine, divulguent plusieurs faits inédits sur la génèse fétale de notre tour de contrôle digestive. Tout d’abord les neurones des mammifères se réorientent selon la circonférence de l’intestin – les scientifiques ont pu capturer une vidéo du phénomène en culture. « Cela ressemble beaucoup à une transition de phase dite « isotrope-nématique » dans les cristaux liquides, où toutes les molécules du cristal vont passer d’un état liquide à un état cristallin orienté selon le champ électrique » commente Nicolas Chevalier, « ici les cristaux sont les cellules de la crête neurale, et le champ électrique sont les fines fibres de collagène sécrétées par le tissu musculaire lisse adjacent, et qui vont orienter les cellules ».

Les  futures cellules nerveuses de l’intestin en vert, les fibres de collagène en rouge 

A ce stade le système nerveux entérique forme une constellation de cellules condensées – les ganglions – reliées entre eux par des faisceaux d’axones – on parle de fibres inter-ganglionnaires. Une fois que ces structures sont formées les chercheurs ont démontré que le système nerveux de l’intestin se développe par une simple expansion – les ganglions s’écartent, les fibres les reliant s’allongent. « Ainsi chez l’humain, les quelques 100 000 ganglions sont regroupés dans un tube de 1 cm de long à 8 semaines développement. Comme ce tube mesure à l’âge adulte près de 10m de long, on trouve que les ganglions s’écartent d’un facteur 1000 – tout doit donc être très dense au stade embryonnaire pour se retrouver dans une position correcte à l’âge adulte » commente le chercheur.  Les scientifiques ont en particulier pu montrer que les ondes contractiles spontanées du muscle qui gaine l’intestin tirent en continu sur les fibres nerveuses inter-ganglionnaires, et que c’est justement cette tension qui les fait croître : la mécanique du futur à l’œuvre dans la formation d’un organe vieux comme le monde.

Dans cette souris mutante pour l’adhésion des neurones entériques au collagène, le réseau de se forme pas correctement (image du dessous)

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L’intestin est l’unique organe de notre corps à posséder une innervation intrinsèque autonome, le système nerveux entérique.  Appelé le « second cerveau », ce réseau de 100 millions de neurones se développe à partir d’une population de cellules souches, les cellules de la crête neurale, qui migrent durant l’embryogénèse dans la paroi de l’intestin, de la bouche au colon. Mais que se passe-t-il après leur migration ? Dans un doublet de publications paru dans les journaux Communications Biology et Frontiers in Cell and Developmental Biology, l’équipe du biophysicien Nicolas Chevalier (MSC, Université de Paris / CNRS), en collaboration avec la biologiste Sylvie Dufour (IMRB, INSERM / CNRS) et les microscopistes des plateformes ImagiC et ImagoSeine, divulguent plusieurs faits inédits sur la génèse fétale de notre tour de contrôle digestive. Tout d’abord les neurones des mammifères se réorientent selon la circonférence de l’intestin – les scientifiques ont pu capturer une vidéo du phénomène en culture. « Cela ressemble beaucoup à une transition de phase dite « isotrope-nématique » dans les cristaux liquides, où toutes les molécules du cristal vont passer d’un état liquide à un état cristallin orienté selon le champ électrique » commente Nicolas Chevalier, « ici les cristaux sont les cellules de la crête neurale, et le champ électrique sont les fines fibres de collagène sécrétées par le tissu musculaire lisse adjacent, et qui vont orienter les cellules ».

A ce stade le système nerveux entérique forme une constellation de cellules condensées – les ganglions – reliées entre eux par des faisceaux d’axones – on parle de fibres inter-ganglionnaires. Une fois que ces structures sont formées les chercheurs ont démontré que le système nerveux de l’intestin se développe par une simple expansion – les ganglions s’écartent, les fibres les reliant s’allongent. « Ainsi chez l’humain, les quelques 100 000 ganglions sont regroupés dans un tube de 1 cm de long à 8 semaines développement. Comme ce tube mesure à l’âge adulte près de 10m de long, on trouve que les ganglions s’écartent d’un facteur 1000 – tout doit donc être très dense au stade embryonnaire pour se retrouver dans une position correcte à l’âge adulte » commente le chercheur.  Les scientifiques ont en particulier pu montrer que les ondes contractiles spontanées du muscle qui gaine l’intestin tirent en continu sur les fibres nerveuses inter-ganglionnaires, et que c’est justement cette tension qui les fait croître : la mécanique du futur à l’œuvre dans la formation d’un organe vieux comme le monde.

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Mes collègues Alain Lilienbaum et Eva Cabet (Laboratoire de Biologie Fonctionnelle et Adaptative, Université de Paris / CNRS)  m’ont approché à l’époque pour caractériser la motilité d’intestins d’une souris présentant une mutation pour la desmine, dite R406W. Cette même mutation était en cause dans une cardiopathie sévère dans un patient allemand. Le défaut génétique entraîne un défaut d’agrégation des fibres de desmine, visible sur la photo ci-dessous, ce qui provoque un défaut de contractilité du muscle cardiaque:

Le modèle murin établi à Paris montre que cette mutation entraîne aussi des problèmes intestinaux, qui provoquent un décès prématuré. On voit ci-dessous des films comparés de la souris wildtype (sauvage, à gauche) et de la mutante (à droite), la différence saute aux yeux, on a un véritable syndrome de l’intestin ramollo:

Cet article est le fruit d’une collaboration franco-allemande. Un grand bravo à tous les scientifiques qui ont menés ce travail de longue haleine.

Tout comme les cellules qui assurent les battements réguliers du cœur, l’intestin présente des cellules « pacemakers»: c’est le réseau des cellules interstitielles de Cajal, logée « à fleur de muscle », et dont les dépolarisations électriques rythment l’activité de cet organe. Dans une étude publiée dans le journal American Journal of Physiology : Gastrointestinal and Liver Physiology, une équipe de chercheurs du laboratoire Matière Systèmes Complexes (N.Chevalier, Université de Paris / CNRS) et du laboratoire Phymedexp (S. Faure & P. de Santa Barbara, Université de Montpellier, INSERM / CNRS) ont mis en évidence le rôle de ces cellules dans le processus digestif en se penchant sur l’intestin embryonnaire de poulet. Ils ont déterminé que les cellules interstitielles de Cajal se différencient tôt mais ne s’activent qu’entre 12 et 14 jours chez cet animal, ce qui correspond à 12 à 14 semaines de développement du fetus humain. Ils ont capturé les premières oscillations électriques de ces cellules grâce à une technique de microscopie, l’imagerie calcique:

En comparant les cartes d’activités contractiles des intestins avant et après activation des cellules, ils ont mis en évidence le rôle essentiel de ces cellules dans l’établissement d’ondes digestives régulières:

Les ondes contractiles qui se propagent le long de l’intestin se régularisent sous l’action des cellules interstitielles de Cajal

Lorsque les pacemakers étaient bloquées à l’aide d’un inhibiteur spécifique, l’imatinib mésylate, les intestins présentaient des arythmies marquées. Les cellules interstitielles de Cajal sont connues pour présenter des défauts dans divers troubles de la digestion, comme la colopathie fonctionnelle. Ces recherches nous livrent donc des éléments importants pour mieux comprendre le fonctionnement de notre intestin, ses pathologies, et son développement embryonnaire.

Référence:

”Shifting into high gear: how Interstitial Cells of Cajal change the motility pattern of the developing intestine”, N.R.Chevalier, Y. Ammouche, A. Gomis, C. Teyssaire, P. de Santa Barbara, and S. Faure, Am. J. Physiol.-Gastroint. Liver Physiol., 2020, https://doi.org/10.1152/ajpgi.00112.2020

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Deux élèves étudient le problème du couvercle: pouquoi résonne-t-il lorsque exposé à la lumière d’un flash photographique ?

L’IYPT (à prononcer : aie–why–pi–ti)  a pour but de propulser les lycéens dans le monde de la physique expérimentale, de manière ludique et originale, dans l’esprit de la Main à la Pâte ou des Olympiades Française de Physique. Il  développe leur sens physique et améliore leurs capacités de communication scientifique. Le tournoi en est à sa 27ème édition. Une trentaine de pays participent aux IYPT, certains de longue date (Russie, Allemagne, Etats-Unis, Australie …), d’autres plus récemment (France, Chine, Nouvelle-Zélande, Iran, Singapour).

Pourquoi cette goutte rebondit-elle sur une surface hydrophobe ?

Le principe du tournoi est le suivant: chaque été, une liste de 17 problèmes de physique est publiée. Les problèmes sont non-triviaux, à caractère fortement expérimental et ouverts, laissant lieu à des approches et des interprétations différentes. Ils sont le plus souvent inspirés d’observations de la vie courante, par exemple:

• Pourquoi le bord d’une tâche de café séchée est-il plus foncé que sa partie centrale?
• Pourquoi le bord d’une cymbale sonne-t-il lorsque exposé à la lumière d’un flash photographique?

La liste des problèmes 2015 est ici. Chaque équipe sélectionne une dizaine de problèmes parmi ceux proposés et a une année pour les étudier. La résolution des problèmes est en tout point similaire à une activité de recherche scientifique: observation du phénomène, ébahissement, réflexion, expériences plus détaillées, mise en théorie, etc.

Quelle est l’origine de ses anneaux visibles à l’intérieur d’un tube de cuivre bien poli ?

Le tournoi à proprement parler a lieu chaque année en été dans un pays hôte différent (dernier en date : Taiwan 2013, UK 2014), et dure une semaine. Le tournoi se découpe en débats, au cours desquels les équipes doivent tour à tour exposer leurs solutions, critiquer, arbitrer, tout cela en anglais. Des points sont décernés par un jury composé de scientifiques. L’aspect culturel joue un rôle important lors de la rencontre: des visites sont organisées sur les lieux du tournoi; l’atmosphère détendue se prête idéalement aux échanges entre lycéens de tant de cultures différentes.

L’IYPT en France

Vous trouverez des informations détaillées sur le site : www.iypt-france.org. Contactez-moi directement si ce projet vous interpelle.

Ombre d’un film de savon en lumière laser

J’ai initié avec Gilman Toombes et Patrice Bottineau la première participation française au tournoi de Tianjin en Chine en  2009. Depuis, la France a participé 4 fois, et décroché une médaille de bronze lors du tournoi 2012 de Bad Saulgau en Allemagne.

La préparation scientifique est actuellement gérée par des chercheurs et ingénieurs d’Altran Research et plusieurs ingénieurs de cette entreprise. Elle a lieu tous les mercredi après-midi au lycée Louis-le-Grand, qui nous accueille depuis le début de cette aventure. Les lycéens impliqués (une trentaine chaque année) viennent du tout Paris et de sa banlieue. La préparation est soutenue par plusieurs organismes et entreprises.

L’IYPT a un grand frère, l’IPT, qui suit le même principe mais vise un public d’étudiants d’université, prépa et écoles d’ingénieurs.

L’équipe 2009 en Chine

L’intestin doit-il sa forme allongée à la génétique ? Des chercheurs du laboratoire Matière et Systèmes Complexes (MSC, CNRS/Université Paris Diderot) ont cultivé des intestins miniatures et montré, qu’au contraire, l’organe s’étire grâce à ses propres contractions. Sans ce réflexe musculaire, l’intestin se développe en effet en largueur au lieu d’en longueur. Parus dans la revue Journal of the Royal Society: Interface, ces travaux contribuent à mieux comprendre l’influence de phénomènes physiques sur l’embryogenèse.

Un time-lapse sur 6 heures de segments d’intestins oxygénés en permanence. L’agitation est causée par les contractions cycliques des muscles lisses. On voit les intestins s’allonger progressivement: ils poussent, c’est une première en laboratoire.

Lors de l’embryogenèse, la génétique n’est pas le seul architecte du développement de la vie. La recherche découvre progressivement l’importance de paramètres physiques, et en particulier mécaniques, sur l’organisation des cellules pour former un nouvel être. En cultivant des intestins embryonnaires, des chercheurs du laboratoire Matière et Systèmes Complexes (MSC, CNRS/Université Paris Diderot) ont constaté que la forme allongée de cet organe n’est pas directement encodé par le génome de ses cellules.

Dès que l’intestin est différencié, il s’active et se contracte régulièrement sous l’action d’un anneau musculaire. Si ce réflexe sert plus tard à la digestion et au pompage de la nourriture, les biophysiciens du MSC ont montré qu’il induit l’allongement de l’organe via un phénomène d’autopétrissage. Lorsque les chercheurs utilisent un relaxant musculaire, la nicardipine, ou découpent les muscles correspondants, les intestins de culture s’élargissent au lieu de s’allonger. Essentielle pour augmenter la surface d’absorption et compartimenter la digestion, la forme tubulaire de l’intestin découle ainsi directement de sa fonction mécanique digestive. Outre leur éclairage sur l’embryogenèse, ces travaux pourraient ouvrir la voie au traitement de maladies rares, comme le syndrome de l’intestin court, ou à la régénération de segments intestinaux.

Cette synthèse a été aimablement rédigée par Martin Koppe (CNRS)