La formation du système nerveux de l’intestin

Peut-être le saviez vous déjà, nos intestins grouillent de neurones.  Il y en a 100 millions, soit autant que dans le cerveau d’un labrador, mais 1000 fois moins que  dans notre vrai grand cerveau, celui là-haut. Alors que le cerveau concentre les neurones dans une seule grande masse, ceux du système nerveux entérique (enteros ~ entrailles ~ intestin ~ intérieur) forment un filet qui tapisse l’intestin tout du long, et du long il y en a, nos intestins mesurent 7 m en moyenne, rajoutons le colon et arrondissons on est à 10 millions au mètre. Ce filet de neurones le voici :

e9_ens

Pour obtenir ce cliché, j’ai disséqué un intestin d’embryon de poulet de 9 jours, l’ai rendu perméable en ajoutant du Triton, qui est une sorte de savon qui va ouvrir les pores des cellules, et ai ajouté des anticorps fluorescents qui reconnaissent spécifiquement les neurones. Fluorescent, c’est-à-dire qu’on les illumine avec une couleur et ils émettent dans une autre couleur, plus chaude, typiquement ici on éclaire en bleu et ca ressort en vert. Comme le reste du tissu n’est pas fluorescent, on est ainsi capable de voir des structures internes totalement invisibles à l’œil nu et qui se détachent du fond aussi nettement que si les neurones arboraient de petits néons au milieu d’une nuit noire. C’est formidable.

Nous savons depuis la fin du 19ème siècle que des neurones sont présents dans l’intestin. Les neurones sont partout dans notre corps, ils forment les nerfs, qui relient chaque cm² de notre peau, de nos muscles, de nos glandes à notre système nerveux central (SNC = cerveau + moelle épinière). La particularité du sytème nerveux entérique (SNE) est que, contrairement aux autres organes dont les signaux sont traités via le SNC, ceux du SNE fonctionnent  de manière quasi-autonome : un intestin peut continuer à fonctionner et à digérer en l’absence de connections au cerveau,  c’est ce qu’ont démontré Bayliss et Starling dans une expérience célèbre de 1899 et digne d’un roman de Mary Shelley, où des intestins de chien étaient mis dans des bains de culture et acheminaient lentement mais sûrement les objets présentés à l’un de leur orifice. L’autonomie du SNE par rapport au SNC lui vaut son surnom : le « second cerveau ». Ce second cerveau fait actuellement l’objet de questionnements innombrables : Alzheimer et Parkinson affectent le cerveau, affectent-ils aussi l’intestin ? Serait-il possible de développer des biopsies de neurones du colon pour détecter ces maladies ? Peut-on détecter les signaux électriques des neurones de l’intestin (oui : cela s’appelle l’éléctroentérographie) ? Peut-on utiliser ces signaux pour diagnostiquer ou aider les personnes souffrant de troubles digestifs ? Comment fonctionne le SNE ?

Au laboratoire MSC, avec Vincent Fleury et Carine Vias et en collaboration avec des biologistes (S.Dufour,  S.Germain), nous nous sommes penchés sur les origines embryonnaires du système nerveux entérique. L’intestin se forme par  le repliement de couches de cellule, comme ça :

repliement_intestin_small

On pourrait penser que les neurones sont présents dans les couches du pli et se différencient progressivement. Les choses sont plus tordues. On a trouvé dans les années 1940 que les neurones proviennent d’une population de cellules groupées le long de la colonne vertébrale, les cellules de la crête neurale. Ces cellules se dispersent très tôt durant la formation de l’embryon, vous les voyez ici s’éloigner de l’axe de l’embryon en une nappe (crédit film V. Fleury):

Une partie de ces cellules rentrent dans la bouche, migrent à l’intérieur de la paroi du tube digestif, œsophage, estomac, intestin et colon, dans cet ordre, puis se différencient en neurones. Ce voyage cellulaire a lieu de la 4ème à la 7ème semaine de développement de l’embryon humain, et se retrouve chez tous les vertébrés. Au labo on arrive à faire sortir les cellules de la crête neurale de l’intestin (de poulet, tube noire de la vidéo ci-dessous), dans un gel (partie claire) dans lequel on a mis une protéine (GDNF) qui attire les cellules hors de l’intestin.

C’est à peu près les mêmes mouvements cellulaires qui ont lieu durant la conception de votre intestin. Plus les cellules sont en arrière du front de migration, moins elles migrent car elles commencent à se différencier en neurone, et les neurones ont moins la bougeotte. Tout cela est très bien visible sur cette photo :

cone_migration

La colonisation du tube digestif par les crêtes neurales suit un agenda serré : les cellules ne doivent par exemple pas se différencier trop tôt, sans quoi des parties de tube digestif restent dépourvus de neurones, résultant en une aganglionose (absence de nerfs) colonique, aussi appelé maladie de Hirschsprung. Cette affection du colon touche un enfant sur 5000, et donne lieu à une constipation létale si elle n’est pas traitée en urgence à la naissance. On a découvert pour environ 50% des cas de maladie de Hirschsprung un ou plusieurs gènes associés à la maladie – l’autre moitié des cas est une masse noire dont on ne sait si elle est d’origine génétique, multi-génétique ou environmental, et qui donne bien du fil à retordre aux chercheurs.

Pour avancer à l’intérieur d’un tissu, les cellules de la crête neurales doivent s’accrocher à de la matière, à des fibres, aux autres cellules, pour pouvoir se propulser en avant : elles ne pourraient migrer dans un liquide. C’est ce qu’on voit très nettement sur cette photo, où les flèches vers l’intestin indiquent les déplacements de poussières dans le gel (élastique) sous l’effet de la force de traction des cellules migrantes:

traction

En même temps elles doivent pousser les autres cellules pour pouvoir se faire une place et se frayer un chemin au sein du matériau intestinal, elles ne pourraient migrer dans une masse compacte et rigide. C’est d’ailleurs l’effet dominant que nous avons mesuré en utilisant des gels plus ou moins durs (la rigidité en Pascal est en abscisse) :

migration_siffness

Ce dernier effet est soit d’origine physique (il est plus facile de planter une aiguille dans un matériau plus mou), soit d’origine chimique, car les crêtes neurales sécrètent des enzymes qui dégradent les fibres de collagène pour progresser. D’ailleurs si on inhibe ces enzymes, nous avons prouvé que le front ne progresse plus au sein du gel.

Nous avons par ailleurs trouvé en réalisant des études micromécaniques sur l’intestin embryonnaire [LIEN] que celui-ci se rigidifie au cours du développement embryonnaire, car le collagène se structure et les muscles se différencient peu à peu.  Ces mesures nous ont amené à suggérer que plus les cellules progressent au sein de  l’intestin, plus elles rencontrent un matériau développé et dur, et donc ralentissent en conséquence. C’est effectivement ce qui est observé physiologiquement1. Il ne semble toutefois pas que ce mécanisme soit suffisant pour expliquer à lui seul l’arrêt du front de propagation des cellules qui cause la maladie de Hirschsprung. En effet d’autres chercheurs 2,3 ont trouvé que même un front de colonisation très en retard sur la chronologie normale est capable de coloniser (quoique lentement) des parties d’intestins distales bien développées.

Une autre conclusion importante concerne les enzymes de dégradation du collagène : les gènes codant pour ces enzymes pourraient-ils être mutés chez les patients de Hirschsprung, ce qui empêche les crêtes neurales d’avancer dans le colon ?  C’est une des des nombreuses pistes que nous explorons pour essayer de mieux comprendre les causes de l’aganglionose colonique, et en savoir plus sur la migration des cellules de la crête neurale en général. En effet outre le système nerveux de l’intestin, les crêtes neurales forment le système nerveux périphériques (l’innervation),  la pigmentation cutanée, les os de la mâchoire, des oreilles, des valves cardiaques etc. L’ensemble des pathologies génétiques liées à des défauts de migration de la crête neurale porte le nom de « neurocristopathies ». Ainsi on trouve des patients atteints par exemple d’aganglionose du colon et d’une dépigmentation car c’est la même population de cellule qui est en cause.  Quel rapport entre pigments et neurones ? Des évolutionistes suggèrent que les neurones sont des espèces de cellules photovoltaïques solaires dérivées des pigments cutanés 4.

Vous trouverez tous les détails de notre étude ici.

(1)         Druckenbrod, N. R.; Epstein, M. L. The Pattern of Neural Crest Advance in the Cecum and Colon. Dev. Biol. 2005, 287, 125–133.

(2)         Hotta, R.; Anderson, R. B.; Kobayashi, K.; Newgreen, D. F.; Young, H. M. Effects of Tissue Age, Presence of Neurones and Endothelin-3 on the Ability of Enteric Neurone Precursors to Colonize Recipient Gut: Implications for Cell-Based Therapies. Neurogastroenterol. Motil. 2010, 22, 17–19.

(3)         Barlow, A. J.; Dixon, J.; Dixon, M. J.; Trainor, P. a. Balancing Neural Crest Cell Intrinsic Processes with Those of the Microenvironment in Tcof1 Haploinsufficient Mice Enables Complete Enteric Nervous System Formation. Hum. Mol. Genet. 2012, 21 (8), 1782–1793.

(4)         Jeffery, W. R.; Strickler, A. G.; Yamamoto, Y. Migratory Neural Crest-like Cells Form Body Pigmentation in a Urochordate Embryo. Nature 2004, 431 (7009), 696–699.

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